[로이슈 전여송 기자] 건국대병원과 KAIST, 서울대, 서울대병원 공동연구진이 동아시아인에서 발견되는 PAX4 R192H 유전변이가 췌장 베타세포의 기능에 미치는 영향을 규명했다고 24일 밝혔다.

이번 연구는 PAX4 R192H 변이가 췌장 베타세포의 정체성과 대사 스트레스에 대한 보상 능력을 떨어뜨려 제2형 당뇨병 위험을 높이는 기전을 확인한 것이다. 연구 결과는 국제학술지 ‘Genome Medicine’에 게재됐다.

PAX4는 췌장 베타세포의 발생과 기능 유지에 관여하는 전사인자다. PAX4 R192H는 PAX4 단백질의 192번째 아미노산이 아르기닌에서 히스티딘으로 바뀐 변이로, 연구진에 따르면 동아시아계 인구에서 확인되며 한국인을 포함한 동아시아인에서 보유 빈도가 10%대에 이른다.

연구진은 PAX4 R192H 변이의 작용 기전을 확인하기 위해 해당 변이를 가진 유전자 조작 생쥐를 제작하고 대사기능 평가와 췌도 조직의 벌크·단일세포 RNA 염기서열 분석을 진행했다. 이와 함께 한국인 장기 추적 코호트 자료를 분석했다.

PAX4 R192H 변이를 가진 생쥐는 정상적인 췌장 내분비세포 발달을 보였지만 고지방 식이로 대사 스트레스를 가하자 포도당 처리 능력과 인슐린 분비 기능이 저하됐다.

유전자 발현 분석에서는 소포체 스트레스가 증가하고 성숙한 베타세포의 특성을 유지하는 유전자 발현이 감소했다. 반면 베타세포의 탈분화를 나타내는 유전자와 알파세포 관련 유전자의 발현은 증가했다. 연구진은 이를 바탕으로 R192H 변이가 비만이나 고지방 식이 등 대사 부담이 증가한 상황에서 베타세포의 적응과 보상 능력을 약화시키는 것으로 분석했다.

연구진은 사람을 대상으로 한 분석에서 안성안산 코호트 가운데 정상내당능을 보인 4242명을 대상으로 2년마다 경구당부하검사를 시행한 14년간의 추적 자료도 분석했다.

분석 결과 PAX4 R192H 변이 보유자는 비보유자보다 베타세포 기능을 나타내는 ‘disposition index’가 약 1.4배 빠르게 감소했다. 체질량지수가 증가할수록 변이 보유자의 제2형 당뇨병 위험도 더 커지는 것으로 나타났다.

연구진은 이번 연구가 PAX4 R192H 변이와 제2형 당뇨병의 통계적 연관성을 넘어 대사 스트레스 상황에서 베타세포의 정체성과 보상 능력이 저하되는 생물학적 기전을 확인했다는 데 의미가 있다고 설명했다.

건국대병원 내분비대사내과 박경수 교수와 연구진은 “PAX4 R192H 변이 보유자는 체중 증가와 대사 스트레스에 특히 취약할 가능성이 있다”며 “향후 유전적 위험도에 따른 조기 선별과 체중 관리, 생활습관 중재 및 맞춤형 당뇨병 예방 전략을 개발하는 데 이번 연구 결과가 활용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.

전여송 로이슈(lawissue) 기자 arrive71@lawissue.co.kr